289品种39%放弃，MAH是一致性评价救命草？

2017年08月22日 22:16 思齐俱乐部

专栏作者/曹典君

一本正经吐槽的医药行业君，擅长于将产业分析与鸡血狗血一同乱炖成一篇篇杂文。

2017年8月21日，cfda发布了《关于企业开展289目录内仿制药质量和疗效一致性评价基本情况信息》，共289目录内持有文号-生产企业总量14011个，其中5409个全部放弃，放弃比例为39%。醋酸甲羟孕酮胶囊、双氯芬酸钠缓释胶囊（Ⅲ）和盐酸克林霉素片三个批文目前全部企业放弃，都是独家批文。

浙江江苏共430个批文有可能放弃一致性评价

在此之前，2017年8月2日浙江省公布拟不开展仿制药质量和疗效一致性评价品种信息，共32个公司104个产品160批文将被放弃。104个批文中，头孢氨苄胶囊是拟不开展产品批文数最多的产品，涉及5家企业（杭州苏泊尔南洋药业有限公司、宁波双伟制药有限公司、优胜美特制药有限公司、浙江泰康药业集团有限公司和台州南峰药业有限公司）6个批文。32个公司中，浙江巨泰药业有限公司放弃批文数最多，共35个；其次是浙江惠松制药有限公司。

2016年3月5日，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价。

浙江拟不开展仿制药质量和疗效一致性评价品种中，属289个基药仿制药CFDA要求2018年年底完成一致性评价的产品共48个，涉及批文数91个。如表1所示，司莫司汀胶囊和替硝唑胶囊浙江放弃的批文数占需要做一致性评价批准文号数25%，其余产品的占比低于1/4。

表1 浙江和江苏不开展仿制药质量和疗效一致性评价的289基药品种

289个产品批文数排名	品种名称	药品批准文号数量	浙江放弃的批文数	浙江占比	江苏放弃的批文数	江苏占比
1	复方磺胺甲噁唑片	895	1	0.1%	7	0.8%
2	盐酸小檗碱片	773	0	0%	7	0.9%
3	诺氟沙星胶囊	690	5	0.7%	5	0.7%
4	甲硝唑片	614	0	0%	5	0.8%
5	红霉素肠溶片	599	0	0%	3	0.5%
6	异烟肼片	568	4	0.7%	2	0.4%
7	利福平胶囊	532	5	0.9%	5	0.9%
8	维生素B6片	479	1	0.2%	4	0.8%
9	维生素B2片	464	0	0%	9	1.9%
10	盐酸雷尼替丁胶囊	423	4	0.9%	7	1.7%
11	布洛芬片	415	3	0.7%	4	1.0%
12	对乙酰氨基酚片	361	1	0.3%	4	1.1%
13	头孢氨苄胶囊	348	6	1.7%	0	0%
14	马来酸氯苯那敏片	309	0	0%	2	0.6%
15	阿司匹林肠溶片	309	0	0%	1	0.3%
16	卡托普利片	303	3	1.0%	8	2.6%
17	氨茶碱片	251	1	0.4%	2	0.8%
18	硝苯地平片	249	4	1.6%	8	3.2%
21	阿莫西林胶囊	228	1	0.4%	0	0%
22	双氯芬酸钠肠溶片	205	2	1.0%	1	0.5%
23	双嘧达莫片	204	0	0%	4	2.0%
25	琥乙红霉素片	201	2	1.0%	1	0.5%
26	枸橼酸喷托维林片	201	0	0%	1	0.5%
27	醋酸泼尼松片	195	1	0.5%	1	0.5%
28	盐酸乙胺丁醇片	187	0	0%	2	1.1%
29	头孢氨苄片	181	1	0.6%	0	0%
30	尼群地平片	177	3	1.7%	2	1.1%
32	地西泮片	166	0	0%	4	2.4%
33	利福平片	152	0	0%	3	2.0%
34	盐酸氯丙嗪片	139	0	0%	4	2.9%
35	卡马西平片	133	0	0%	4	3.0%
36	醋酸地塞米松片	122	0	0%	1	0.8%
37	盐酸二甲双胍片	116	3	2.6%	1	0.9%
38	盐酸环丙沙星片	108	1	0.9%	0	0%
39	盐酸异丙嗪片	107	0	0%	2	1.9%
40	盐酸普罗帕酮片	103	0	0%	2	1.9%
41	舒必利片	102	0	0%	3	2.9%
42	阿苯达唑片	102	2	2.0%	1	1.0%
43	苯妥英钠片	101	0	0%	1	1.0%
46	葡萄糖酸钙片	99	2	2.0%	0	0%
47	盐酸克林霉素胶囊	98	1	1.0%	2	2.0%
48	盐酸多西环素片	98	0	0%	1	1.0%
49	甲氧氯普胺片	94	0	0%	3	3.2%
50	氢氯噻嗪片	90	0	0%	2	2.2%
51	阿替洛尔片	87	0	0%	3	3.4%
55	盐酸普萘洛尔片	75	0	0%	1	1.3%
56	格列本脲片	74	3	4.1%	2	2.7%
57	氯氮平片	74	0	0%	3	4.1%
58	奥美拉唑肠溶胶囊	74	1	1.4%	2	2.7%
60	呋喃妥因肠溶片	70	0	0%	3	4.3%
61	吡嗪酰胺片	68	2	2.9%	3	4.4%
62	克拉霉素胶囊	68	1	1.5%	1	1.5%
63	硝酸异山梨酯片	66	0	0%	3	4.5%
65	阿莫西林颗粒	65	1	1.5%	0	0%
66	尼莫地平片	64	1	1.6%	0	0%
67	艾司唑仑片	63	0	0%	2	3.2%
68	复方利血平片	63	0	0%	1	1.6%
71	格列吡嗪片	55	1	1.8%	1	1.8%
73	盐酸苯海拉明片	54	0	0%	2	3.7%
74	消旋山莨菪碱片	54	1	1.9%	5	9.3%
75	呋塞米片	50	2	4.0%	2	4.0%
77	阿奇霉素片	50	1	2.0%	0	0%
78	枸橼酸铋钾颗粒	49	0	0%	4	8.2%
80	盐酸金刚烷胺片	43	1	2.3%	0	0%
81	奋乃静片	43	0	0%	3	7.0%
82	氟康唑胶囊	43	1	2.3%	1	2.3%
83	盐酸环丙沙星胶囊	43	2	4.7%	1	2.3%
84	盐酸溴己新片	42	0	0%	1	2.4%
85	盐酸维拉帕米片	42	0	0%	2	4.8%
86	阿奇霉素胶囊	41	2	4.9%	2	4.9%
89	辛伐他汀片	39	1	2.6%	1	2.6%
91	阿苯达唑胶囊	36	2	5.6%	0	0%
92	熊去氧胆酸片	36	1	2.8%	4	11.1%
93	盐酸美西律片	36	0	0%	1	2.8%
94	螺内酯片	35	1	2.9%	1	2.9%
103	醋酸甲萘氢醌片	32	0	0%	3	9.4%
104	法莫替丁片	32	0	0%	1	3.1%
105	磷酸氯喹片	30	1	3.3%	0	0%
107	复方地芬诺酯片	29	0	0%	1	3.4%
109	替硝唑片	28	0	0%	2	7.1%
110	盐酸哌唑嗪片	28	1	3.6%	1	3.6%
111	盐酸左氧氟沙星胶囊	28	0	0%	1	3.6%
118	甲状腺片	23	0	0%	2	8.7%
123	阿奇霉素颗粒	19	2	10.5%	1	5.3%
124	甲硝唑胶囊	19	0	0%	1	5.3%
126	苯磺酸氨氯地平片	19	0	0%	1	5.3%
135	别嘌醇片	15	0	0%	1	6.7%
137	酒石酸美托洛尔片	15	0	0%	2	13.3%
139	盐酸多塞平片	15	0	0%	2	13.3%
158	乙酰唑胺片	12	0	0%	1	8.3%
160	维生素D2软胶囊	12	0	0%	2	16.7%
164	替加氟片	10	0	0%	1	10.0%
177	阿昔洛韦胶囊	8	1	12.5%	0	0%
179	司莫司汀胶囊	8	2	25.0%	0	0%
181	缬沙坦胶囊	8	0	0%	1	12.5%
186	富马酸喹硫平片	8	0	0%	2	25.0%
206	双氯芬酸钠缓释胶囊	6	0	0%	2	33.3%
215	石杉碱甲片	5	1	20.0%	0	0%
224	替硝唑胶囊	4	1	25.0%	1	25.0%
282	乳糖酸克拉霉素片	1	0	0%	1	100.0%

数据来源：识敏信息

实际上不仅仅浙江有企业不开展仿制药质量和疗效一致性评价品种，江苏省食品药品监督管理局在2017年2月8日《关于公布江苏省部分药品生产企业希望联合开展一致性评价品种信息的公告》发布将被放弃的270个批文号。为解决这些被放弃的品种，江苏省首创以省局为平台向社会发布公告，利用药品上市许可持有人制度，公开进行招标。若江苏迪赛诺制药有限公司的乳糖酸克拉霉素片未找到联合合作方，则该产品就全部选择放弃了。如表2所示，现在江苏省MAH试点工作信息平台微信号上还挂着5个289品种。

表2 江苏省MAH试点工作信息平台寻找合作5个289品种

企业	产品名	所需规模	需求
江苏长江药业有限公司	奥美拉唑肠溶胶囊	780万粒	符合国家认证通过的标准GMP胶囊剂生产车间，已有批准文号需一致性评价
江苏长江药业有限公司	阿奇霉素胶囊	1210万粒	符合国家认证通过的标准GMP胶囊剂生产车间，已有批准文号需一致性评价
常山生化药业（江苏）有限公司	辛伐他汀片	/	已有批准文号需一致性评价
江苏信孚药业有限公司	环孢素软胶囊	1500万粒/年	已有批准文号，需一致性评价
南京海纳医药科技股份有限公司	富马酸喹硫平片	5000万片	符合或具有GMP车间

数据来源：识敏信息

2017年8月21日，《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》发布，该通知主要目的：加快推进持有人制度试点工作，进一步探索持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系、跨区域药品监管机构监管衔接、职责划分以及责任落地等事宜。

本君认为亮点更多集中在委托生产的放开以及整厂兼并的项目，但是对于一致性评价相关的激励则一般，而一致性评价才是企业最关切的内容。

属于委托生产的放开的利好政策条款有：

1、不持有药品批准文号但有药品生产许可证的药品生产加工企业可以受托生产加工药品；

2、允许持有人多点委托生产；

3、对于本通知要求的各省遴选的拟开展委托生产的试点品种上市申请，申请人可以提出申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心纳入优先审评审批的，其研制现场核查、临床试验数据核查、生产现场检查、样品检验以及药品GMP认证等一并予以优先办理。

利好整厂兼并的政策条款有：

1、药品生产企业集团公司可以将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，成为持有人。集团公司按各控股子公司生产加工能力将产品进行调配整合，使各子公司成为有特点、有优势、有规模的生产基地，集团公司对各子公司实行统一的质量管理体系，集团公司对所有上市的产品质量负全部责任。集中到集团公司持有的药品批准文号，由转入方所在地的省级食品药品监管部门审核，报食品药品监管总局批准，产品转出方所在地的食品药品监管部门要给予支持。这将进一步激励整厂并购事宜；

2、药品生产加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁的，可以将药品批准文号留在原企业持有，生产管理、技术标准、产品质量与原生产企业一致，由新建的生产加工企业或者生产车间生产；

3、整体搬迁或者被兼并后整体搬迁，原企业成为持有人，由持有人向生产企业所在地的省级食品药品监管部门提出受理、技术审评、现场检查、样品检验等申请，并由所在地的省级食品药品监管部门审批后报食品药品监管总局备案（生物制品须报食品药品监管总局开展技术审评和行政审批）。

上市许可持有人制度是一致性评价救命草？

2016年6月6日，《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号），提到在方案实施前已批准上市的部分药品若通过质量和疗效一致性评价的药品属于上市许可持有人制度（MAH）试点药品范围。

在《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》中，对一致性评价只有一句“在仿制药质量和疗效一致性评价工作中，药品批准文号持有人在报送通过一致性评价申请时，可以一并申请成为持有人。食品药品监管总局在批准通过一致性评价的同时明确持有人”。

其实关键问题来了，如何通过采取上市许可持有人制度（MAH）完成一致性评价了？

举个例子：受托生产企业，拥有该产品能过一致性评价的技术，并过了国家一致性评价，持有人反过来买受托生产企业的技术，与受托生产企业签署的《药品上市许可持有人委托生产合同》和《药品质量协议》，并在受托生产企业处完成一致性评价验证。受托生产企业最终保住了批文。

这里有个关键的问题是先有鸡还是先有蛋的问题，持有人是不是要先获得一致性评价后才能受托生产企业，如果不是则直接委托了事非常简便，但如果持有人必须先获得一致性评价，那么就要在自己生产地进行工艺改造和稳定性试验过了一致性评价，再来转移到受托生产企业。

根据《关于印发江苏省药品上市许可持有人申报程序和资料要求的通告》，“符合《试点方案》中已批准上市的药品，原药品生产企业申请成为持有人的应提供原药品批准证明文件，通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品还应提交相关证明文件”。江苏省是必须先原药品生产企业药品要通过仿制药质量和疗效一致性评价才能委托生产，这样的话原药品生产企业都为了一致性评价改造生产线了，为什么还要委托生产？

此外，什么拥有一致性评价的是科技公司，原药品生产企业放弃的批文有投资方看中，然后购买技术再注入原药品生产企业让原药品生产企业过一致性评价的交易方案就要看原药品生产企业生产线改造成本。再说假如该批文真的非常好，直接申请个新批文找符合需求的生产线操作上实际也不难，CFDA的注册费用还是比买批文的成本低啊，而且也不存在过往的注册排队久批文落地久的时间差所带来的项目估值。过不过一致性评价大家都得排队啊，都在同一条起跑线了。再说现在国内的情况是生产能力过剩，而不是好项目找不到生产地。

综上所述，从目前看来，逆向操作中若受托生产企业所生产的药品能获得一致性评价原批件就能MAH已行不通。只要原药品生产企业过了一致性评价才能MAH，原药品生产企业放弃一致性评价的产品没救是大概率事件。

展望

放弃还是不放弃一致性，其实还是看产品本身，若产品的临床需求日渐微露，一致性评价项目价格高，竞争激烈，MAH作为激励投资方或其他生产企业参与实在是吸引度不够。

若大部分仿制药的批文最终选择了放弃，那么过了一致性评价的原料药+制剂将会有可能形成短缺药，但是发改委的严格监管，相关产品的涨价幅度受限，国内企业的积极性被压制。无论CFDA会不会对一致性评价的时间再宽松，未过一致性评价的产品将挤压在第三终端和药店，渠道管控能力较强的个别企业能继续存活，大部分批文将面临淘汰。