高风险医疗器械法规变化对注册的影响 ——泰格捷通法规事务部总监李伟

李伟就涉及到高风险产品的范围、新法规对注册的影响及新法规下的要求三大方面进行全面深入的解读，并结合多年丰富经验对法规更替细节内容进行梳理，特别指明了注册中易遗漏易出错的地方，旨在将法规变化对注册的影响彻底落实到工作中。

首先，李伟引入医疗器械风险程度的定义，她表示《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令15号）中对于产品的风险程度进行了详细的解释：应当根据医疗器械的预期目的，通过结构特征、使用形式、使用状态及是否接触人体等因素综合判定。所以，以此依据可以来确定产品的医疗器械分类。

同时报告还指出：高风险产品一般按照III类产品进行监管；在2014年新法规以来国家颁布的禁止委托生产目录（指境内生产产品）以及国家重点监管医疗器械目录（食药器械监【2014】235号），还有食品药品监管总局关于印发医疗器械经营环节重点监管目录《食药监械【2015】159号》也都罗列出了高风险产品。因此，可结合相关法规来确定所属高风险产品的范围。

在明确高风险产品的范围后，李伟就以往注册的经验将新旧法规进行对比梳理，以此总结出新法规对于注册的影响:

1.关注注册策略，明确首次注册审核中体系考核

“现有法规环境下，出于时间和成本的考虑，企业前期需要慎重对待，需要确定好注册策略。因为大家都清楚注册的费用，所以对于企业而言前期注册策略会决定产品预估上市时间。目前法律法规还在不断的更新完善，注册的要求以及规定也会越来越细化，在法规的大框架下会对各类产品的规定进一步细化。”

而注册流程方面，李伟表示首次注册时会在审核中进行体系考核，对申办方和核查单位都制定了时限的要求，即包括三类医疗器械审评时间为九十个工作日，以及企业一年准备补充资料的时间，同时对于补充资料审核单位的审核时间（六十工作日）也进行相关的规定。

“大家都知道，以往审核都是放在申报之前进行体系的考核，如今是在审核过程中进行体系考核，也就是说我们的审核分两部分的内容，一部分是现场审核一部分是文件审核。如果文件审核过了但现场审核出现问题，那么产品注册还是失败的。所以大家不仅需要关注法规对注册文件的要求，同时也需重视现场考核的内容。”

2.变更注册和延续注册时采用拆分申请形式，简化了注册流程以及文件要求

随后在谈及变更注册及延续进行需要拆分申请时，李伟表示此项法规变更程度最大，对注册影响较大。“我们在实际注册过程中，企业出现在变更过程中因延续快到期没有来得及提交导致案子，结果只能按照首次注册而变更注册作废的情况。同时还有一些企业延续注册提交了，可延续尚未取得证书但证书过期的情况。这种情况下，许可事项变更也无法提交。所以，与以往不同的地方在于并非申请一次变更就可以将延续涵盖，如今二者的注册申请拆分，企业一定要注意及时提交延续申请。”

3.引入创新和优先审批的概念，开放绿色通道

“创新，应该是近几年来大家持续关注的话题，同时优先审批也是当下最为关注的话题。”李伟认为相比较以往的高风险产品，如今国家局为新产品开设了绿色通道，势必形成全面优化注册审批流程的新局面。

4.引入临床试验审批的概念

谈及到临床试验审批概念，国家颁布审评目录的八大类产品，均需要临床试验过伦理后提交资料到CMDE进行审核，而审核的主要内容包括审批方案及重点关注到的安全性方面的信息。

5.首次注册文件要求方面，文件进行归类细化

李伟表示“首次注册文件已进行了归类细化，如非临床证明安全有效方面的资料要求，如对研究资料要求的完善。此外，在生物学评价方面，已完成大方面的改进。”

6.临床资料方面要求引入了临床评价概念

“近几年经过各方的磨合，逐步开始在临床资料方面引入临床评价概念，且探索此路径的思路也逐步清晰”。因而，李伟表示此项变更会加速较为成熟产品的申请进度。

随后，李伟将注册涉及到大的法规及相应的公告通告和其他规定一一罗列，“新法规实施以来，所有的法规都进行完善的更新，且后期还会有一些新的细则、新的附件，将这些总的法规进行进一步的细化。而一些常规文件都将有所更新，譬如准备注册时需要参照的43号文（《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》），申请时参照的91号文（国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册证补办程序等5个相关工作程序的通告），以及准备资料过程中遇到的技术要求、撰写方式和临床试验的策略如何定夺等问题所涉及的相关法规。至于定期更新的免于进行临床试验产品目录，目前也已更新到第三批，国家局征求意见已完成，即将发布。”

1.注册标准发布实施通告

“此通告关系到延续的一个文件，因为这个强制标准发生变化时，以常规来讲延续需要提交配套的检测报告。但是还可能碰到尚未到延续申报时间，强制标准已经发生变化，这时就可能会碰到市场监管的问题。因为法规规定，强制标准执行之日起，符合标准的产品就应该按照新的标准进行组织生产，也就意味着即使没有给CFDA提交证明的文件，也要求符合此规定，否则市场监管时可能会去抽查相关方面的内容。”

2.产品技术审查指导原则以及特定类别医疗器械的指导原则及医疗器械政策解读

在具体工作中，李伟认为需要参考产品技术审查指导原则以及特定类别医疗器械指导原则,及医疗器械政策解读来协助，“因为实际工作中会经常遇到一些有争议的，解释不一致的问题，最终都需要通过法规来进行解释”。

1.首次注册：

李伟结合实战经验针对具体的注册流程进行全面的解读，她表示首先应当关注注册策略制定，“众所周知注册策略的制定是注册起始非常重要的一个方面，一个好的策略会节省时间和费用；反之，策略定的不好，中间进行变更，势必造成时间比例长的情况。而策略制定我们常规主要考虑到八点内容，包括：1）产品分类的确定和注册单元的划分，2）原产国或者原产地上市情况（境外产品），3）产品中文名称的确定，4）是否需要在中国进行临床试验，5）是否在临床试验审批目录，6）是否需要申请创新或者优先审批，7）生物学评价和动物实验评价的考虑，8）以及GMP建立的情况（境内）。”

1）产品分类的确定和注册单元的划分

“如今产品的分类与以往不同，以往批准过的类别或者过往目录中有产品类别的，可以按照这个类别进行注册。但如今医疗器械创新产品层出不穷，新成分的产品愈来愈多，尤其是涉及有到争议的成分，可能会出现名称与目录细则规定不一致的现象，而导致判定失误。且注册单元的划分，也会影响到产品的分类。目前，新的规定、新的分类目录征求意见稿涵盖的内容很细致，涉及到产品的预期用途、组成材料及原理等等，所以若遇到不确定的情况即可参考征求意见稿里的内容，然后依据产品的具体划分倾向，依据原则进行判定划分。”

2）原产国或者原产地上市情况（境外产品）

“在中国申请存在前提条件，即要求医疗器械在原产国及原产地已上市才可以申请。如果很多企业会在没有上市的情况下就来申请，势必会出现策略的问题。”

3）产品中文名称的确定

“此项对于注册本身而言，只要遵循命名原则就可以，但是中文产品的命名并不简单，因为它与核价和医保有关系。所以命名是在注册流程过程中的重要一环。”

4）是否需要在中国进行临床试验

“这个条目对于注册影响较大，时间较久。因为如果前期仅仅按照豁免目录简单核对，那么后期会存在注册中发现材料与已上市产品不一致豁免走不通的情况，出现注册策略制定有误的情况。”

5）是否在临床试验审批目录

“如果存在此种情况，相较常规多一个流程，——提前提交方案的审核。”

6）是否需要申请创新或者优先审批

“企业会考虑为创新产品申请创新审批，但此种情况存在前提，即已拿到中国的专利，否则后期申请需要很久时间，但优先审批仅是文件的准备，无需特别处理。”

7）生物学评价和动物实验评价的考虑

“如今不仅需要完成测试，还需要完善体系的评价，但是如果涉及长期的生物学评价，其时间要求就比较苛刻，譬如包含新的材料以及涉及到动物实验的项目。

8）GMP建立的情况（境内）

“国家法规规定送检的测试样品及临床的试验样品必须是在体系下生产出来的，一些企业在此存在误区——在GMP没有建立好的情况下先生产小样来送检，此种情况后期体系核查可能会出问题。”

2.延续注册：涉及到具体流程图，李伟解释道“延续注册需要注意到载明事项的工作，高风险产品备注栏里有条件批附，需要完善临床试验工作及研究工作，这些工作需要在延续时提交。同时若产品发生变化，延续注册便无法完成，需要企业先做变更再做延续。而对于延续注册流程中，需在证书有效期限到期6个月前进行申报，此内容并非部分企业所理解那样必须精确到六个月时才提交延续申请。”

3.变更注册：谈及变更注册流程图，李伟讲解到“变更包括登记事项变更及许可事项变更，其中前者仅提交资料后10个工作日即可完成，但后者需要企业关注变更支持文件，如果适用范围发生变化，那么重点需要准备临床试验相关文件。”

1.注册文件——临床试验审批

依据第三类高风险医疗器械临床试验审批服务指南准备提交文件汇总表，李伟表示内容基本与首次文件差不多，相对而言企业容易漏的地方是前期需要完成的方案科学合理性的分析证明资料；其次，需要关注到的是提交资料所需的收费，今年的服务指南已有明确规定。

2.注册文件——首次文件

李伟分享了产品安全有效的两大文件即研究资料与临床评价资料。

“研究资料方面，我们需要关注到的是性能研究资料，此项是容易遗漏的方面。以往制定技术要求，考虑比较全面，现在不是所有条款都需要放在到技术要求中，很多条目可作为其他研究资料的支持文件。那么在性能研究的资料中，分析性能的合理性和充分性时，一定要考虑技术要求之外的性能。其次，生物相容性的评价与以往不同，过去境内做的生物学报告中仅有一条涉及合格与不合格，如今以大报告为准，内容也较详细。而生物学评价只要依据GB/T16886.1/ISO10993.1流程图进行完整的评价即可。”

“临床评价方面，需要关注是它的两个途径，包括到临床试验和非临床试验。前者涵盖的境外临床试验有其特殊性：即文件形式要求以及本身的样本量/指标如果符合中国的要求，再加上人种差异的分析便可以替代中国的临床试验。但是有一特殊情况——在临床试验审批目录中的产品，应当在中国进行临床试验。”

报告尾声，李伟强调此次分享报告仅是在大框架下对注册实战的分享。若深入探讨每一块的内容可能需要更充分的时间及机遇，她表示希望此次分享能够起到交流互动的初衷。

正如本次论坛主题“执行医疗器械标准，提高风险管理意识，加强不良事件监测”所倡导的理念——旨在促进我国医疗器械领域的国际交流与合作，推进医疗器械行业的创新与发展所言。站立于论坛的每一位讲者、每一位同行，都在用切身经验及学术分享全力推进医疗器械行业科学快速发展。