2018年最值得期待的15项关键临床研究数据
随着成功临床数据的公布，许多生物制药和生物科技公司的“故事”都在2017年都有了完美演绎，有不少公司获得了具有里程碑意义的成果，比如第一个基因改造的活细胞药物（CAR-T疗法）获得FDA批准。当然，也有一些让人心痛的新药项目，比如Axovant这样一家颇具传奇色彩的公司也未能趟过阿尔茨海默病这个重灾区。
去年底，Xconomy发布了2017年最值得期待的14项关键临床研究。在新年即将到来之际，Xconomy盘点了2018年最值得期待的关键临床研究，覆盖肿瘤、肝病、贫血、脊髓性肌萎缩等热门疾病领域。在此为大家做一介绍。
公司：百时美施贵宝（BMS）
适应症：肺癌
公布时间：2018上半年
肺癌是全球第2大肿瘤死亡原因。随着大药企在新兴肿瘤免疫疗法上的激烈角逐，肺癌治疗手段可谓日新月异。2015年10月，FDA批准了BMS的Opdivo和默沙东的Keytruda用于化疗后的二线治疗。2016年，Keytruda在一线单药治疗NSCLC的关键III期研究中取得胜利，而Opdivo遭遇意外失败，Keytruda成为第一个获批单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC患者的肿瘤免疫治疗药物。
肺癌领域的激烈竞争并未就此结束，PD-1/PD-L1与化疗或其他可激活免疫系统的药物联用的临床竞赛如火如荼。Keytruda继续巩固优势，今年5月获准联合化疗用于一线治疗转移性非鳞状NSCLC，不考虑PD-L1表达水平。就在昨日，罗氏公布的IMpower150研究结果显示，PD-L1单抗Tecentriq联合化疗、贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC可使疾病恶化或死亡风险降低38%。
2018年，BMS将会公布涉及2220例患者的关键III期Checkmate-227研究的结果。Opdivo+ Yervoy这个组合已经获批治疗黑色素瘤，在一线治疗NSCLC能有什么样的数据也会公之于众。届时，同期公布的应该还有pembrolizumab联合化疗的确证性Keynote-189研究的中期结果，以及阿斯利康durvalumab+ tremelimumab这对组合的Mystic研究的更新结果。
如果上述3项研究都能取得积极结果，将会再次变革肺癌的治疗手段。
公司：默沙东/Incyte
适应症：黑色素瘤
公布时间：2018上半年
默沙东开展了上百项以KEYNOTE进行编号的临床研究项目，之所以关注KEYNOTE-252有以下原因。
首先，黑色素瘤是免疫检查点抑制剂作为单药疗法最先攻下的疾病适应症，但是应答率和肺癌一样不甚高，因此寻找可以提高应答率的免疫治疗药物组合显得非常迫切。但是解除免疫系统的免疫抑制状态会有多重副作用，带来安全性方面的隐患。Opdivo+Yervoy是黑色素瘤领域目前唯一获批的I-O组合，但也存在耐受性不佳的问题。KEYNOTE-252研究纳入700例患者，考察的是pembrolizumab联合Incyte公司IDO抑制剂epacadostat的疗效和安全性。IDO是体内一种帮助肿瘤细胞逃脱免疫监测的酶，默沙东认为pembrolizumab+epacadostat可以表现得更好。
其次，IDO是目前极其火热的靶点，其任何风吹草动都倍受关注。Genentech与Newlink在2014年10月基于IDO抑制剂GDC-0919（NLG919）建立了合作关系，但2017年双方终止了合作，罗氏归还了GDC-0919的开发权利。BMS在2015年以惊人的12.5亿美元收购了产品还处于临床前阶段的Flexus Biosciences。BMS称其IDO项目在膀胱癌和宫颈癌早期研究中都产生了令人兴奋的结果。
KEYNOTE-252将是大药企投向IDO风口的首个验证性临床研究，对于急需其他治疗选择的黑色素瘤患者而言可能是一个好消息。
公司：Esperion Therapeutics
疾病：心血管
公布时间：2018年年中
PCSK9抑制剂可以显著降低人体内低密度胆固醇脂蛋白的含量。2015年，FDA批准了再生元alirocumab(Praluent) 和安进evolocumab (Repatha) 上市，用于对他汀药物标准治疗不耐受或者需要额外药物来改善血脂控制的高血脂患者。
不过，医保付费者对于这类定价高达14000美元/年的降脂新药并不感冒，一直在等待他们拿到可以降低心脏病发作和卒中的临床证据。今年3月，安进宣布evolocumab在大型临床研究中显示可以降低心脏病发作风险，不过Repatha的销售额并没有什么起色。再生元的大型ODYSSEY OUTCOMES研究将在未来几个月内公布结果，但是安进的的经历说明付费者想要的只是降低PCSK9这类新药的价格。这也是我们极其关注Esperion公司bempedoic acid这项350人III期研究的原因。
bempedoic acid是一种人工合成的、以口服为给药途径的二羧酸衍生物,其对肝脏三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)和腺苷单磷酸-活化蛋白激酶(AMPK)有双重调节作用。1002FDC-053研究将考察bempedoic acid与依折麦布组成的二合一片剂的疗效和安全性。之前有研究提示整个组合相比PCSK9抑制剂将会是一种更加有效而且成本更低的降脂新疗法。最让人印象深刻的数据是II期研究中bempedoic acid联合阿托伐他汀在6周治疗后可使LDL水平降低64%。
1002FDC-053研究将会比较bempedoic acid+依折麦布、bempedoic acid、依折麦布、安慰剂的疗效和安全新差异，将为bempedoic acid的临床前景提供更清晰的证据。
公司：Acceleron
疾病：β-地中海贫血/骨髓增生异常综合征
公布时间：2018年年中
罹患β-地中海贫血这种遗传性血液疾病的患者需要每月1次血液灌注，以预防发生致死性贫血。另外，他们通常还需要铁离子螯合疗法，以解除血液灌注可能引起的铁离子过载。Acceleron公司的luspatercept有望为β-地中海贫血患者提供一种治疗新选择。
Luspatercept是一种改良的活化IIB受体（ActRIIB）融合蛋白，皮下注射给药，通过将配体捆绑至TGF-β超家族来刺激晚期红细胞成熟，可以增加血红蛋白浓度，降低患者的输血量。在II期研究中，Luspatercept对β-地中海贫血或其他能够导致贫血且上午治疗药物的疾病（如骨髓增生异常综合征）带来临床获益，患者产生了更多的携氧血红蛋白，需要输血的次数下降。
Acceleron及合作伙伴Celgene目前开展了3项III期研究，BELIEVE（β-地中海贫血）和MEDALIST（骨髓增生异常综合征）预计在2018年中公布结果，如果拿到阳性结果，将对同在开发治疗β-地中海贫血基因疗法的Bluebird Bio造成比较大的压力。
公司：Avexis
疾病：脊髓性肌萎缩
公布时间：TBA, 2018
Biogen和Ionis在2016年12月创造了历史，他们联合开发的nusinersen (Spinraza)被FDA批准上市，成为第一个治疗脊髓性肌萎缩的药物。脊髓性肌萎缩是一种罕见的致命性遗传病，主要影响肌肉力量和运动，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。发病年龄、症状和进展速率具有很大的变异性。
nusinersen是一种反义寡核苷酸，可改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生产，可以延缓多种类型脊髓性肌萎缩的疾病进展。现在的问题是，这个突破性新药到底能给患者带来多大的获益？能最终帮助多少患者？在Spinraza第一年75万美元，之后每年37.5万美元的定价体系面前，这个问题更是被显著放大。
上个月，AveXis启动了一项代号为STR1VE的III期研究，将在婴儿中考察AVXS-101治疗最严重类型脊髓性肌萎缩的疗效和安全性。AVXS-101是一种基因疗法，在小型I期研究中，接受单剂AVXS-101注射的所有15例SMA婴儿患者在第20个月时全部存活，而且实现无事件生存，也就是说大多数时间都不需要呼吸机来辅助呼吸，也未发现大的安全性问题。
研究人员表示，类似SMA患者在不治疗的情况下只有8%的存活率，AVXS-101能否在更大型的II期研究中取得成功？如果可以，AVXS-101能否与nusinersen正面竞争？或者作为联合疗法来增强疗效？二者联用的价格无疑是天文数字，但AVXS-101的经济和社会获益能否与价格匹配只有在看到STR1VE的临床数据后才能回答了。
公司：vTv Therapeutics
疾病：阿尔茨海默病
公布时间：2018年上半年
美国目前有500万阿尔茨海默病患者，这个数字在本世纪中叶会达到1600万人。阿尔茨海默病不论是对患者家庭还是对整个社会，都会造成巨大损失。每一个治疗阿尔茨海默病药物的失败都凸显了该任务的紧迫性。
最近，巨额IPO的Axovant的intepirdine治疗轻度至中度阿尔茨海默氏症（AD）的III期临床研究MINDSET未能达到主要疗效终点，未能有效改善患者的认知。
2018年的第一个重要数据，应该是来自辉瑞在2011年受挫的azeliragon。TransTech Pharma把这个失败项目买入后，在2015年又开展了一项800人的III期研究（TransTech后来合并了一家北卡罗莱纳生物公司并改名为vTv）。Jeff Kindler，2010年前担任辉瑞的CEO，现在是vTv的执行总裁。
无论好与坏，数据是值得关注的。azeliragon是目前公认的阻止脑受体RAGE（晚期糖化终产物受体）的最先进药物。vTv认为阻断RAGE可以攻击三种方式：破坏阿尔茨海默病淀粉样蛋白片段的蓄积毒性；减缓与其相关的tau蛋白分解；减少大脑炎症。最近，一些研究人员呼吁老年痴呆症患者一次考虑多个目标，而不是仅仅采用“一刀切”的方法来对抗淀粉样蛋白。
azeliragon也有一些需要关注的。vTv招募患者为无脊髓液或PET扫描有蛋白淀粉样的，并没有考虑核磁共振成像也能检查一些迹象。
vTv还对之前低剂量的患者数据进行回顾。为规划新的、昂贵的研究重新解释数据是一个有争议的方式。在阿尔茨海默氏症，vTv虽不是第一个尝试，他们可能是第一个成功的企业。
公司：吉利德
疾病：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
公布时间：2018年上半年
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种越来越常见的肝脏疾病，FDA没有批准任何治疗药物，也是药物开发中竞争最激烈的战场之一。健康人由于摄入过多含糖和脂肪的饮食，导致脂肪在肝脏中堆积。如果疾病不受控制，炎症和疤痕就会随之而来，甚至需要肝脏移植。NASH影响了大约2%~3%的西方国家人口。
当前有一大波公司，包括Intercept、吉利德、Allergan、BMS、GenFit都在这个领域有布局。Intercept的FXR受体激动剂是obeticholic acid是走得最远的，III期数据有望在2019年公布。吉利德在2018年有两组值得关注的数据。
事实上，吉利德在该领域有3款药物，第一款是2015年从德国生物公司 Phenex买来的GS-9674，与obeticholic acid一样，也是FXR受体激动剂；另一款是GS-0976，2016年从Nimbus手里买的，今年早些时候，吉利德公布GS-0976的2期数据，可阻断一种叫做acetyl CoA carboxylase的酶，减少肝脏脂肪的堆积，降低肝脏疤痕的生物标志物水平；此外selonsertib正在开展的III期试验STELLAR研究，预计在接下来的几年里不会有数据公布。
公司：FibroGen
疾病：贫血
公布时间：TBA, 2018
Epoetinalfa （Epogen）是上世纪八十年代被发现的，最初是人体中自然产生的一种物质——由肾分泌的一种荷尔蒙，用于刺激红血球的再生。作为医疗保健领域的一项巨大进步，现在它是一种生物药，可以治疗肾衰竭患者贫血。
在过去的几年里，Epogen及类似药已经为安进带来了几十亿美金的收入，然而由于与日增加的严重心脏问题，FDA对这款药物的管控日趋严格，一旦有新的药物出现很可能被替代。若有大规模研究能够证明新药和Epogen同样有效并且更加安全，回报可能是巨大的。根据Allied Market Research报告，此类药物的全球市场在2020年将达到119亿美元。
Epogen第一个竞争对手是FibroGen公司的vadadustat，另一个竞争对手是Akebia公司的vadadustat，前者称可在高海拔、低氧气的环境，刺激更多的红血细胞的生产。FibroGen和Akebia都在开展大型、昂贵的III期临床试验来与Epogen头对头对比。
FibroGen公司将在2018年公布Andes、Himalayas和Sierras研究的III期数据，而Akebia的3个III期临床试验的2019年底完成。
公司：Alder Biopharmaceuticals
疾病：偏头痛
公布时间：2018年上半年
降钙素基因相关肽（CGRP）抑制剂，能够抑制疼痛传递，是目前最主要的偏头痛药物类型。虽然Alder是最早启动临床试验的，但安进/诺华(erenumab)、礼来（galcanezumab）及梯瓦（TEV-48125）已经向FDA递交了上市申请。Alder是一家小公司，目前还没有任何产品被FDA批准。
Alder开发的这款偏头痛药物eptinezumab是一种静脉注射的单抗。不同于安进和礼来的产品需要每月注射1次，eptinezumab有望实现按季度注射。梯瓦此前也报道他家的也是每3个月注射一次。而在Alder公司CEO Randy Schatzman看来，eptinezumab的卖点在于皮下注射。不过为了给患者提供多种选择，会率先提交注射剂的上市申请。
Eptinezumab的PROMISE 1研究纳入的是每月发作5~14次的阵发性偏头痛患者， PROMISE 2和 PROMISE 3研究则是招募了1000多名每月发作次数超过15次的慢性偏头痛患者。Alder计划在2018年下半年向FDA递交治疗阵发性和慢性偏头痛的上市申请。
公司： Aimmune Therapeutics
疾病领域：花生过敏
公布时间：2018年上半年
在欧美国家预计有3000万人对某一种食物过敏，其中花生过敏是最常见的过敏类型。Aimmune的候选药物AR10能够让花生过敏患者正常食用花生。
在随机对照II期研究中，55名患者中有6名因为肠道副作用退出，Aimmune称这些问题在病人停止服用药物后得到了解决。2016年，Aimmune的III期PALISADE研究完成了554名患者的招募。
虽然FDA没有批准类似于Aimmune开发的过敏药物，但位于巴黎的DBV Technologies已经开发了一种名叫Viaskin的用于治疗花生过敏的皮肤贴片。DBV上月公布了700多例患者的早期数据。
值得一提的是，Aimmune的研究引起了食品行业大玩家的关注，雀巢健康科学部门与其进行了为期3个月的独家谈判，并购买了价值1.45亿美元的Aimmune股票。Aimmune预计于2018年底向FDA和EMA递交上市申请。
公司：Moderna Therapeutics
疾病：流感
公布时间：TBA, 2018
ModernaTherapeutics是一家高逼格、神秘的私人控股公司，几个月前公司估值为50亿美元。
Moderna向患者体内注射合成信使核糖核酸（mRNA），即通过相关装置开发患者需要的人造蛋白。换句话说，Moderna想把病人自己的身体打造成制药厂。这个想法很独特，只是目前Moderna提供的数据太少，使得某些人质疑其高估值。Moderna表示在2018年将首次公开临床数据和更具实质意义的结果。
今年，Moderna宣布mRNA开发的流感疫苗在两项临床试验中表现出良好的耐受性良好。Moderna计划明年公布分别针对H10N8和H7N9流感病毒株的mRNA-1440和mRNA-1851的I期研究结果。H10N8和H7N9流感病毒株具有导致流感肆虐的潜力。H7N9禽流感可以传播到人类，曾在感染了全球1500多人，其中约40%人死亡。H10N8是另一种禽流感病毒，感染者只有几个人。目前，尚未有针对H10N8和H7N9获批上市的疫苗。
此外，Moderna在癌症和传染病领域的早期项目也将在2018年公布结果，不过流感产品线是Moderna的mRNA技术最具想象力的产品。不然的话，Moderna拿什么来媲美它的高估值？
公司：Alkermes
疾病：精神分裂症
公布时间：2018年第3季度
精神科药物常见的副作用是体重增加。Alkermes开发的候选药ALKS3831宣称有望避免体重增加的副作用，但是在代号为ENLIGHTEN-1的国际多中心、双盲、随机、对照（对照药是奥氮平）研究中，ALKS 3831虽然比安慰剂治疗精神分裂症疗效更好，但试验组的体重却增加了。Alkermes高管表示，试验周期仅4周，并不能说明ALKS3831治疗后体重一定会增加的事实。Alkermes希望在ENLIGHTEN-2项目中再进行一个独立的III期研究。
虽然奥氮平（Zyprexa）是一种已证实的有效非典型抗精神病药，但其由于存在2型糖尿病的风险已经失宠。而ALKS 3831结合奥氮平仿制药及另一种化合物samidorphan联用能够减轻体重。Alkermes计划在明年完成540名患者招募；一线数据预计在2018年秋天公布。
公司：Sangamo Therapeutics
疾病：亨特氏综合征
公布时间：2018年
截止到目前，FDA已经批准了两项CAR-T疗法。此外，也有一些公司已经证明了基因疗法在治疗罕见性眼科疾病及β-地中海贫血方面的潜力。下一个重大医疗突破将是基因编辑。
理论上讲，基因编辑可以在体内更精确地改变DNA。虽然目前大家都把目光聚焦在CRISPR-Cas9系统，而Sangamo Therapeutics公司用的是ZFNs（锌指核酸酶）系统。
这种治疗方式是借助基因编辑技术切断肝细胞中的DNA螺旋并且插入一个取代的基因副本。这样就会把基因修改后的干细胞打造成一个制造工厂，为亨特氏综合征患者不断制造缺失的酶。其最佳状态是，用现有的酶代替药物终身治疗。但没有人清楚个体基因的长期改变会持续多久，以及它们是否会持续工作。
Sangamo公司的发言人表示随着越来越多患者的加入，将在2018年公布一些数据，（公司还计划在B型血友病和I型粘多糖贮积症患者中开展类似研究）。而目前尚未有CRISPR为基础的治疗在人体进行测试。2018年可能会出现CRISPR临床试验，但那些公司并没有公告具体时间。
此外，CRISPR-Cas9及其变体已经在在界各地的学术界和工业界的实验室被使用，而ZFNs的关键专利却一直掌握在Sangamo手上，明年可能会出现一些专利纠纷。
公司：Juno Therapeutics
疾病：非霍奇金淋巴瘤
公布时间：2018年下半年
第一个学术项目、第一个临床病人、第一个重要生物许可、第一个IPO、第一个临床挫折， FDA第一次批准，第一次大规模收购……CAR-T几乎每隔几个月就能带来一项“第一”。
2018年，CAR-T领域的两大竞争对手吉利德和诺华将会在治疗成人非霍奇金淋巴瘤交锋，而JUNO虽然已经获得多个领域的第一，但还没有真正脱颖而出。如果TRANSCEND试验项目顺利，它将不止有一个CAR-T产品，2019年甚至可能会走绿色通道。虽然吉利德旗下的Kite和诺华公司的CAR-T疗法将会出现商业化销售，但JUNO的故事必须得是一个巨大的飞跃：更好的疗效，更好的安全性。（不然的话，也对不起“TRANSCEN”这个名字。）
在过去的一年里，JUNO一直在试图从其明星候选产品JCAR015导致患者死亡的阴影中走出来。JUNO表示，在15名采用高剂量CAR-T产品JCAR017治疗的患者中，11名患者在3个月后无肿瘤，但为了脱颖而出，JUNO的产品必须产生更好的效果。尽管处在1期，JUNO的TRANSCEND研究将招募足够的患者，以便有足够的数据支持其在2018年下半年向FDA递交申请。
公司：City of Hope
疾病：脑癌
公布时间：2018年年底
必须推荐的是位于洛杉矶市中心以东20英里Duarte的一个癌症中心——City of Hope（希望之城国家医疗中心），它是美国国立癌症研究院（National Cancer Institution）指定的40所癌症综合中心之一。
虽然CAR-T已经在血液肿瘤领域证明其实力，但目前最大的问题是能否治疗实体瘤，毕竟这才是大多数癌症病例。胶质母细胞瘤是一种晚期且难以治愈的脑瘤。City of Hope在2016年12月公布其改良CAR-T细胞在治疗一例胶质母细胞瘤中，让患者寿命延长了七个半月。
根据公布的试验记录，这项脑癌研究可能在2018年底产生数据。好的结果不仅会让CAR-T向前巨大一步，同时也会让加州的干细胞公司带来信心，后者收到了1300万美元的经费支持，投资者迫切希望看到效果。
City of Hope 的T细胞研究员ChristineBrown 表示，目前有 55 到70名不同程度的患者最终都将接受治疗。无论数据多好，最终必须能够进行产业化复制。而位于纽约的CAR-T细胞公司Mustang Bio (NASDAQ: MBIO) CEO Manny Litchman 精通CAR-T，曾经在诺华负责签署与宾夕法尼亚大学的合作，也是导致第一例CAR-T被FDA批准的关键角色。他认为City of Hope 在2018年12月公布数据的计划有些激进。
原文——Xconomy：15 For ’18: Key Clinical Data to Watch For Next Year