【药故事】科赫门下的“三杰”与白喉抗毒素

2018年08月24日 17:06 药店药师

德国微生物学家罗伯特·科赫（ Robert Koch）自发现结核分歧杆菌后，就一直寻找相应的“疫苗或杀菌剂”，但总不能成功。不过，他的实验室聚集了大量被称为“微生物的猎手”的人才。科赫实验室中，以贝林、北里柴三郎、埃尔利希等三人最为优秀，他们开创了免疫学的新时代。

1889年，上尉军医埃米尔·冯·贝林（ Emil von Behring， 1854—1917）被调往科赫实验室。出身贫困不得不学医，并担任多年军医的贝林非常珍惜这次机会。他在科赫实验室的第一个同事是北里柴三郎（ Kitasato Shibasabur ō， 1853—1931）。

北里柴三郎于 1885年受日本政府派遣到科赫实验室学习。 1892年回日本，并于 1894年在香港与巴斯德研究所的亚历山大·耶尔森（ Alexandre Yersin， 1863—1943）几乎同时发现了鼠疫的病原菌，但科学界把荣誉给了耶尔森。

1883年，皮埃尔·保罗·埃米尔·鲁（ Pierre Paul É mile Roux， 1853—1933）与亚历山大·耶尔森一起发现了白喉杆菌，并对其毒素做了研究。白喉毒素（ diphtheria toxin）也相继被发现，只要有毒素作用于动物，不需要细菌，动物也会出现相应的症状。

在当时还没有办法培养厌氧菌，但北里柴三郎通过实验，于 1890年成功地培养出了破伤风病原菌。这时贝林已经通过实验研究发现，小鼠对白喉病原体有抵抗力，而豚鼠对霍乱也有抵抗力。并且白喉杆菌［可引起急性呼吸道疾病白喉（ diphtheria）］免疫动物后，动物血清中有一种抗菌物质（即抗体），于是科赫让两人合作。他们发现这是一种“抗毒素”物质，于是共同发表了一篇文章。贝林又单独发表一篇文章，阐明了他们发现的“抗毒素”。这些成果开创了免疫学的新时期。

同样在科赫实验室从事研究工作的保罗·埃尔利希（ Paul Ehrlich， 1854—1915）也转向免疫学研究，并以植物毒素免疫动物，得到了动物血清中的“抗毒素”。埃尔利希曾经为科赫改进过细菌染色方法，赢得科赫的赏识。

因为贝林同科赫在抗毒素研究的专利权上产生分歧，结果离开了科赫实验室。一家染料企业赫希斯特公司（ Hoechst AG，后来成为安万特的前身，即赛诺菲安万特的一部分）也在医药产业上升之际进行转型。它已经资助科赫对结核疫苗和抗结核药物的研制，虽然不成功，但得知白喉抗毒素之后，该公司又与贝林签订合同，开发这类新药。

但贝林的工艺方法无法达到工业生产的要求，于是他邀请埃尔利希来帮忙。埃尔利希凭借自己在植物毒素免疫，以及化学方面的高超技能，通过把白喉菌反复注射到马的体内，得到了马免疫血清。 1894年，本品临床试验取得成功，赫希斯特公司随后把这一制剂作为治疗白喉的新药推向市场，这种新药在随后的一次白喉流行中获得极大成功。［第一个白喉抗毒素血清由巴斯德研究所的鲁（ Roux）等人制备成功，虽然他们也是根据贝林等人的研究原理，但在贝林与埃尔利希成功之前，他们已经在 300多位儿童身上得到了成功验证。］

1895年，柏林设立了血清学研究所，埃尔利希担任第一届所长。然后埃尔利希开发出一种定量白喉抗毒素的方法，从而将其开发为一种注射制剂。使得血清抗毒素的产品质量变得稳定。不过，贝林和埃尔利希因为利益分配产生矛盾。两人从一开始的平均分配利益，变成埃尔利希只得到 8%，这伤害了两人之间的友谊。贝林因抗毒素的研究而获得了第一届诺贝尔生理学或医学奖（ 1901年），并依靠与制药企业的合同变得富有。但遗憾的是，与贝林一起获得首届诺贝尔奖提名的北里柴三郎和埃尔利希却没有得到相应的回报。而科赫于 1905年才获得诺贝尔奖。

贝林和埃尔利希虽然存在一些不快，但还是把友谊维持终生。另外，跨国生物制品药企杰特贝林（ CSL Behring）的前身即为贝林创立。贝林诊断（ Behring Diagnostics）公司是从赫希斯特分离出的一个公司，延续了贝林的名字。