【罕见病日】Lennox-Gastaut综合征市场概况

2017年02月28日 17:31 新浪医药

雷诺岛

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林-戈综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)是一种严重的儿童癫痫，是最难治疗的儿童常见癫痫综合征之一，约占儿童癫痫的5%-10%。该疾病发病高峰为3-5岁之间，约80%的儿童癫痫发作会迁延至成年。

由于Lennox和Gastaut两位学者先后总结和补充了该综合征患者癫痫发作的临床特点和脑电图之间的关系，为疾病的诊断和治疗奠定了基础。为纪念两位学者开创性的工作，将该疾病命名为Lennox-Gastaut综合征。

Lennox-Gastaut的临床特点和脑电图的表现为以下三个方面：

1、同时存在多种类型癫痫发作，最常见的发作形式是强直、不典型失神和失张力性发作；

2、脑电图显示慢棘-慢波综合波(<2.5Hz)以及睡眠中出现的阵发性快波节律爆发(>10 Hz)；

3、多数患儿出现认知功能的衰退和行为异常。影像学上的数据表明10%-30%的患儿可在MRI上发现局灶性、多灶性或弥漫性改变。部分患儿可有多种基因突变(尤其是新生突变)。

Lennox-Gastaut综合征目前有外科治疗和药物治疗两种方式。

一、药物治疗

Lennox-Gastaut综合征治疗特别困难，其发作常对抗惊厥剂治疗抵抗和无效。许多患者接受多种常规抗癫痫药物(目前最常用的AEDs是托吡酯、拉莫三嗪和丙戊酸)，企图控制各类型癫痫，但效果仍然不佳。近年来，新作用机理癫痫新药的上市，为LGS综合征患者的治疗带来了新的希望。本文就将介绍Evaluatepharm数据库中预测的未来5年最畅销的2个抗LGS药物。它们分别是卫材公司的Banzel®、GW公司的Epidiolex®。另外还将介绍LGS综合征III期临床药物卫材公司Fycompa®。下面将对这三个品种做简要的介绍。

三唑抗癫痫药物Banzel®
(卢非酰胺，rufinamide)

Banzel®由卫材公司开发于2008年11月14日获得美国FDA的上市批准，用于辅助治疗4岁及以上儿童和成人伴Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行研究表明本品治疗组和安慰剂组每隔28d平均总癫痫发作频率分别下降了32.7%和11.7%(P=0.0015)；平均强直-阵挛发作频率两组有显著差异(P<0.0001)，治疗组下降了42.5%，而安慰剂组则上升了1.4%；治疗组的癫痫发作程度有了显著地改善。在用本品治疗的所有双盲研究中最常见的不良反应(10%)包括:头痛、头晕、疲劳、嗜睡和恶心。

卢非酰胺作为第一个具有三唑结构的抗癫痫药,用于辅助治疗4岁及以上儿童和成人LGS的癫痫发作。其上市为LGS癫痫发作的治疗提供了一种新的选择。根据Evaluatepharm提供的数据本品针对LGS适应症2022年的销售额将达2.38亿美元，详细情况见图1.

图1.Banzel®2015-2022市场销售趋势图

大麻二酚Epidiolex®
(大麻二酚，Cannabidiol)

预计上市日期为2018年6月30日。迄今为止，GW已经从FDA获得多个针对Epidiolex的孤儿药资格认定，包括Dravet综合征、LGS、结节性硬化症和婴儿痉挛症。根据Evaluatepharm提供的数据，本品针对所有适应症2022年的销售额将达8.41亿美元。

GW制药公司于2016年6月公布了Epidiolex®用于辅助治疗Lennox-Gastaut综合征的Ⅲ期临床试验的积极结果。该试验为随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究Cannabidiol用于辅助治疗罕见严重的儿童期发病癫痫—Lennox-Gastaut综合征的有效性和安全性。受试者皆接受1种或多种抗癫痫药物治疗，随机分入Epidiolex®组或安慰剂组。试验的首要疗效终末指标为Epidiolex®与安慰剂相比，14周治疗阶段与随机化分组前4周基线阶段相比失张力性发作月频率的百分比变化。试验结果显示，治疗阶段，Epidiolex®组失张力性发作月频率下降44%，安慰剂组下降22%，2组间差异有统计学显著性，达首要终末指标。次要疗效终末指标也支持Epidiolex®的整体疗效。Epidiolex®耐受性好，最常见的不良事件有腹泻、嗜睡、食欲减退、发热和呕吐。多数不良事件为轻或中度。详细情况见图2.

图2.Epidiolex®用于LGS2015-2022年市场销售趋势图

AMPA型谷氨酸受体拮抗剂Fycompa®
(哌拉帕纳,perampanel)

Fycompa®是由卫材内部研发的一种首创(first-in-class)的抗癫痫药物(AEDs)，该药是一种高度选择性、非竞争性的AMPA型谷氨酸受体拮抗剂。谷氨酸是介导癫痫发作的主要神经递质。作为AMPA受体拮抗剂，Fycompa®能通过靶向突触后AMPA受体-谷氨酸的活动，减少与癫痫发作相关神经元的过度兴奋；这种作用机制与目前市售的抗癫痫药物(AEDs)不同。Fycompa®2种剂型(片剂和口服混悬液剂型)均已获美国和欧盟批准，作为一种辅助疗法，用于12岁及以上癫痫患者部分发作性癫痫(有或无继发性全身性癫痫发作)和原发性全面强直阵挛(PGTC)癫痫发作的治疗。

2016年11月日本药企卫材(Eisai)宣布启动Fycompa®的2个Ⅲ期临床研究：(1)作为一种辅助疗法，用于部分发作性癫痫或原发性全面强直阵挛性癫痫儿科患者的治疗(Study 311)；(2)用于Lennox-Gastaut综合征相关癫痫患者的治疗(LGS，Study 338)，Study 338是一项全球性多中心安慰剂对照双盲Ⅲ期研究，在大约140例LGS相关癫痫病情控制不佳的2岁及以上患者中开展，该研究将评估Fycompa作为一种辅助疗法时相对于安慰剂是否具有优越性。根据Evaluatepharm提供的数据，本品用于所有适应症2022年的销售额将达4.63亿美元。

二、外科治疗

早期较多的文献认为该疾病不适宜手术治疗，主张通过药物治疗，目前的外科治疗主要是基于新功能影像诊断技术包括PET、SPECT和功能性MRI技术对LGS患者的癫痫发作机制探讨上的应用，这些新的影像技术发现LGS的发病机制中皮质、丘脑和桥脑均发挥作用，但癫痫的起源应该来自于皮质，所以切除该皮质病变可终止LGS患者癫痫发作。

现今的Lennox-Gastaut综合征的外科治疗包括癫痫病灶切除术和胼胝体切开术。

其中癫痫病灶切除术又有以下3种方式：病灶切除术、脑叶或局灶切除术以及多脑叶切除术。在病灶切除术中，病变但不包括所有的致痫灶得到切除。主要根据MRI影像学来确定切除的范围。

胼胝体是皮质源性癫痫扩散和同步化的主要通道，胼胝体切开术离断双侧大脑半球之间的联系把癫痫的发作局限在一侧半球，可减轻癫痫发作频率及严重程度。目前该术式仍主要应用于灾难性的、药物难治性癫痫合并中重度智力障碍的患者。