HER2受体家族单克隆抗体靶向治疗药物汇总
HER受体(human epidermal growth factor receptor)家族由4个结构相近的受体酪氨酸激酶蛋白成员组成，分别称ErbB-1(EGFR或 Her-1)、ErbB-2(Her-2)、ErbB-3(Her-3)、ErbB-4(Her-4)，是具有配体依赖性的跨膜糖蛋白家族，均属于I型酪氨酸激酶受体基因家族(Receptor tyrosine kinase,RTKs)。除造血干细胞外，存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有过表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等。其蛋白质结构可以分为3个区域，即胞外区（ECD）、跨膜区（TMD）和胞内区（ICD）。ECD含有4个结构域：结构域Ⅰ和Ⅲ为配体结合结构域；结构域Ⅱ和Ⅳ同源性较高，为二聚化结合区。结构域Ⅱ中有β-发夹或二聚臂的特征。ICD又可分为酪氨酸激酶结构域和C端结构域两部分，前者有腺苷三磷酸（ATP）结合位点，ATP结合后可将磷酸基团转移；后者有多个酪氨酸残基，可被磷酸化并直接参与细胞内信号转导。
HER受体间可发生同二聚化（两个相同的受体间）或异二聚化（两个不同的受体间），二聚化是HER家族发挥其功能及信号转导活性的基本条件。通常，受体胞外区在其平衡状态时为闭合的非活化构象，结构域Ⅱ中有β-发夹与结构域Ⅳ中的保守残基在分子内接触，阻止二聚化形成。配体与相应受体结合后，结构域Ⅰ和Ⅲ的方向发生改变，导致暴露出二聚臂，使其可与其他受体发生二聚化。受体二聚化后，诱导胞内高度保守的酪氨酸激酶区发生交联磷酸化，即同或异二聚化的一个受体使另一个受体上特定的酪氨酸残基磷酸化，进而招幕并激活下游蛋白，调节MAPK通路或激活PI3K/AKT通路，引起信号级联反应，调节细胞的生长及分裂，并参与肿瘤细胞的增殖、浸润及血管生成等。
尽管HER家族的4个成员具有相同的结构区域，但各成员的功能活性并不相同。EGFR和HER4具有相应的配体和酪氨酸激酶活性，而HER3虽可与神经调蛋白（neuregulin，NRG）结合，但由于缺乏内在的酪氨酸激酶活性（kinase dead），需要与其他受体HER1、HER2或HER4形成异二聚体发挥功能（HER3激酶区C端6个具有协同作用的酪氨酸磷酸化位点中保守的氨基酸残基发生改变，使HER3激酶功能失常。然而，在HER3 C端磷酸化结构域中还存在酪氨酸残基，通过转磷酸化或适当活化后，HER3能够诱导细胞信号转导）。相反，HER2虽具有酪氨酸激酶活性,但并无相应的配体与之结合。HER2胞外区结构为天然的开放构象，此构象使HER2无需配体激活即可与其他受体发生二聚化。因此，HER2是HER3首选的二聚化“伴侣”。HER3受体在其平衡状态时以其“闭合构象”存在，当其配体调蛋白结合到特定HER3调蛋白结合位点处，HER3 胞外区结构域Ⅰ和域Ⅲ形成的HER3界面由“闭合构象”转变为“开放构象”，暴露二聚体结合区（域Ⅱ）。HER3通过这种开放构象与HER2的异二聚化，HER3胞内酪氨酸激酶被HER2活化，与PI3K的p85亚基结合，直接激活PI3K/AKT通路（最重要的促有丝分裂信号之一）。
HER4（也称作ErbB-4、ERBB4、v-erb-a、成红细胞白血病病毒癌基因同系物4、p180erbB4、鸟类成红细胞白血病病毒（v-erb-b2）癌基因同系物4）具有多个弗林蛋白酶（Furin）样富含半胱氨酸域、酪氨酸激酶域、磷脂酰肌醇-3激酶结合位点和PDZ域结合基序。该蛋白质结合神经调蛋白-2和-3、肝素结合性EGF样生长因子和β细胞素并被它们活化。配体结合诱导多种细胞应答，包括有丝分裂和分化。胞质片段和胞外片段会被多种蛋白水解释放。该基因突变与癌症发生有关联。至今不可能选择特异性结合HER3 β-发夹（和/或HER4β-发夹）的抗体，因为这些HER3（或HER4）β-发夹均呈递隐藏的表位，在这些受体处于平衡状态时不可及。
HER2是一种有效的乳腺癌治疗靶点，约四分之一的乳腺癌患者中过表达。HER2的过表达或突变导致它组成性活化，驱动多种癌症的形成，像乳腺癌，口腔癌，胰腺癌和肺癌。不像HER1，HER3和HER4那样以闭合构象表达，HER2是HER家族中以开放构象在细胞表面上表达的唯一受体。在这种构象中，域Ⅱ的β-发夹是可及的。
曲妥珠单抗（Trastuzumab，huMAb4D5，HERCEPTIN）是一种重组人源化IgG1κ单克隆抗体，以高亲和力（Kd＝5nM）选择性结合HER2的胞外区结构域Ⅳ，阻止HER2同二聚化，抑制过表达HER2的人肿瘤细胞的增殖，具有抗体依赖性细胞性细胞毒性ADCC效应。HERCEPTIN在1998年批准用于治疗HER2过表达性转移性乳腺癌的患者。2006年美国FDA批准用于治疗进行过手术的早期乳腺癌女性。尽管曲妥珠单抗已在乳腺癌治疗中产生很好的结果，但来临床试验数据表明即使施用曲妥珠单抗，HER2 也在肿瘤生物学中起着活性作用。
T-DM1 （曲妥珠单抗-艾美坦辛（Trastuzumab emtansine），KADCYLA），一种用于治疗HER2阳性乳腺癌的新颖的抗体-药物缀合物(ADC)，即在曲妥珠单抗赖氨酸侧链处经由MCC接头与细胞毒剂DM1（一种含有硫醇的美登木生物碱抗微管剂）缀合构成，平均药物负荷（药物与抗体比率）为约3.5。在结合肿瘤细胞上表达的HER2后，T-DM1经受体介导的内吞进入细胞，释放含有DM1的细胞毒性分解代谢物，随后细胞死亡。美国FDA在2013年2月22日批准KADCYLA上市，用于治疗先前接受用曲妥珠单抗和紫杉烷的治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
尽管Herceptin让HER2阳性乳腺癌的治疗取得了极大的进步,但受“Herceptin+化疗”辅助治疗（术后给药,杀灭残留癌细胞）的患者仍有1/3会最终复发。因此,对于早期的HER2阳性乳腺癌患者,如果在肿瘤复发之前能给予更佳的治疗药物,患者的复发风险得以低,将有更多患者可以实现治愈。另外也是出于抵御曲妥珠单抗生物类似物的考虑,罗氏在2012年6月又推出了新的HER2+单抗药物Perjeta（帕妥珠单抗）。虽然靶点相同,但帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与HER2的结合位点不同,联合使用可以起到协同作用。
帕妥珠单抗（rhuMab2C4，PERJETA）是鼠抗HER2抗体2C4的一种重组人源化单克隆抗体，其特异性设计成阻止HER2受体与细胞表面上的其它HER受体（HER1，HER3和HER4）异二聚化，由此抑制与肿瘤生长和进展有关的下游信号传导。帕妥珠单抗（Pertuzumab）结合HER2胞外区域IIβ-发夹和周围区域（与曲妥单抗不同的表位）。β-发夹对于与其它HER受体形成二聚体是至关重要的。通过结合这一表位，帕妥珠单抗能够抑制HER2/HER3异二聚体形成和后续PI3K/AKT促有丝分裂途径信号传导级联激活。在2012年美国FDA批准帕妥珠单抗上市,用于治疗晚期或晚期阶段(转移性)HER2阳性乳腺癌患者。在2013年9月30日，Perjeta凭借病理学的应答率数据被FDA加速批准,与曲妥珠单抗、地西他赛联合用于HER2+乳腺癌的新辅助治疗。
2014年12月罗氏公布了在1095名未接受前期治疗的HER-2阳性乳腺癌患者中验证Kadcyla和Perjeta相对于赫赛汀的疗效的临床试验结果。试验组分为Kadcyla加Perjeta、Kadcyla、赫赛汀加化疗三组。结果证明这三种治疗方案都能延长患者的存活期，并且无一患者病情恶化。但是无论是Kadcyla单独用药还是Kadcyla加Perjeta联合用药都无法击败赫赛汀加化疗的疗效。
2017年3月2日，罗氏宣布III期APHINITY研究到达了主要终点。结果显示，与“Herceptin+安慰剂+化疗”的辅助治疗相比，早期HER2+乳腺癌患者在术后接受“Herceptin + Perjeta + 化疗”可使侵袭性疾病复发或死亡的风险显着降低（无病生存期显着延长），而且安全性结果与之前的研究一致。罗氏Perjeta将成为HER2+乳腺癌全程用药。
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