Nature：重磅！利用血管内皮细胞制造出功能性的造血干细胞

（作者： towersimper  来源：生物谷）

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员开发出一种创新性方法：利用容易获得的血管内壁细胞无限制地供应健康的血细胞。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells”。

论文通信作者、威尔康奈尔医学院安沙瑞干细胞研究所主任Shahin Rafii博士说，“这是一项改变游戏规则的突破，不仅让治疗血液疾病更接近一步，而且也揭示干细胞自我更新机制的复杂生物学性质。”

长期存活的造血干细胞（HSC）能够分化为所有类型的血细胞：白细胞、红细胞和血小板。几十亿个循环流通的血细胞并不会在体内长期地存活，因而必须得到持续补充。当这没有发生时，贫血、流血或危及生命的感染等严重性血液疾病就会发生。HSC的一种特殊的性质是它们也能够“自我更新”形成更多的HSC。这种性质允许仅几千个HSC产生一个人一生当中所需的所有血细胞。 科学家们长期以来希望找到一种方法让身体产生健康的HSC以便治愈这些血液疾病。但是在此之前，还没有人做到这一点，这部分是因为科学家们不能够设计出一种培育环境。仅在这种环境中，干细胞才能够转化为新的可长期存活的细胞。

在这项新的研究中，Rafii博士和他的团队开发出一种方法让位于所有血管内壁的细胞（即血管内皮细胞）短暂地表达四种转录因子Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1，从而将它们高效地转化为大量的完全功能性的HSC。这些HSC经移植后能够在一生当中供应新的健康的血细胞。Rafii团队也发现被称作血管微环境细胞（vascular niche cell）的特定内皮细胞发挥着这种培育环境的作用，而且他们通过一系列精心设计的实验证实这些新转化的HSC具有自我更新的能力。这一发现可能解决了再生医学和生殖医学中长期存在的众多问题之一：干细胞如何持续地补充它们的供应？

Rafii 团队在2014年的一项研究中已证实将人血管内皮细胞转化为造血细胞是可行的（Nature, doi:10.1038/nature13547）。然而，该团队不能够证实他们制造出真正的HSC，这是因为仅将人HSC移植到小鼠体内才能够粗略估计它们的功能和再生潜力，但是这种移植并不真正地模拟人体生物学特征。

为了解决这个问题，Rafii 团队将它们的转化方法应用到具有正常的免疫功能的小鼠骨髓移植模型中。在这种小鼠骨髓移植模型中，他们才能够严格地测试HSC潜力存在的确切证据。他们收集从易获得的成年小鼠器官中分离出的血管内皮细胞，指导它们过量表达与造血干细胞相关联的某些蛋白。他们让这些重编程的血管内皮细胞与他们设计出的血管微环境共同培养，从而允许这些重编程的血管内皮细胞生长和增殖。

这些经过基因重编程产生的HSC随后与它们产生的后代细胞一起被移植到已经照射破坏所有造血系统和免疫系统的小鼠体内，随后通过监控来观察它们是否会自我更新和产生健康的血细胞。 显著的是，这种转化方法产生许多可移植的HSC，这些HSC在小鼠的一生当中再生整个血液，这种现象被称作定植（engraftment）。论文第一作者、威尔康奈尔医学院医学系生殖医学部门讲师Raphael Lis博士说，“我们开发出一种完全功能性的可持续很长时间的血液系统。”此外，这些HSC定植的小鼠产生免疫系统的所有工作组分。Lis博士说，“这在临床上是比较重要的，这是因为在接受骨髓移植后，可能能够移植这些重编程细胞来让患者抵抗感染。”这项研究中的这些小鼠继续存活而具有正常长度的寿命，自然地死亡，并且不存在白血病或任何其他的血液疾病的迹象。

通过与威尔康奈尔医学院计算生物医学研究所副主任Olivier Elemento博士、威尔康奈尔医学院基因组学资源核心部门主任Jenny Xiang博士合作，Rafii博士和他的团队也证实这些经重编程产生的HSC和它们经过分化产生的后代细胞（包括白细胞、红细胞，以及免疫细胞）具有与正常的成体干细胞相同的遗传属性。这些发现提示着这种重编程过程导致真正的HSC产生，而且所产生的这些HSC与正常的成体HSC具有非常类似的遗传特征。

Rafii团队是首次通过细胞重编程制造出可定植的真正的HSC，这被认为是干细胞研究的最高目标。论文共同作者、威尔康奈尔医学院再生医学助理教授Jason Butler博士说，“我们认为差别在于血管微环境（vascular niche）。在这种血管微环境中培养干细胞，促进它们返回到它们出身于和发生增殖的环境。我们认为这就是为什么我们能够获得自我更新的干细胞。”

如果这种方法能够扩大规模和应用于人体，那么它可能具有广泛的临床影响。Scandura博士说，“这可能允许我们给需要骨髓供者但不存在基因匹配的患者提供健康的造血干细胞。这可能导致人们开发出新的方法来治愈白血病，并且可能有助我们校正导致镰状细胞性贫血等血液疾病的基因缺陷。” 

Rafii博士说，“更加重要的是，我们的血管微环境干细胞增殖模型可能被用来克隆这种微环境产生的不为人所知的关键生长因子，这些生长因子是造血干细胞自我更新所必不可少的。鉴定出这些生长因子可能在揭示造血干细胞长寿的秘密和将造血干细胞治疗的潜力转化为临床实践中发挥着重要的作用。”

原始出处：Raphael Lis, Charles C. Karrasch, Michael G. Poulos et al. Conversion of adult endothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells. Nature, Published online 17 May 2017, doi:10.1038/nature22326

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